Kalsium

Pada orang dewasa, tubuh mengandung sekitar 1000 g unsur kalsium (Ca), dimana 99% diantaranya berada dalam bentuk mineral tulang sebagai kristal hidroksiapatit [Ca10(PO4)6(OH)2]. Kristal tersebut berperan penting secara mekanik untuk penopang beban tulang dan berfungsi sebagai sumber Ca untuk mendukung sistem biologis lainnya. Sekitar 1% sisa dari total Ca tubuh berada di dalam sirkulasi darah, cairan ekstraseluler (CES), dan jaringan lain. Dalam serum darah, konsentrasi Ca total berkisar 10−3M dan merupakan pengukuran kadar Ca yang paling sering dilakukan. Konsentrasi Ca CES akan tetap dipertahankan dalam kisaran sama karena fungsi ion Ca yang sangat penting untuk berbagai fungsionalitas seluler termasuk pembelahan sel, adhesi sel, integritas membran plasma, sekresi protein, kontraksi otot, rangsangan saraf, metabolisme glikogen, dan koagulasi.

Secara keseluruhan, jika individu mengkonsumsi 1000 mg Ca per hari, maka sekitar 200 mg dianggap akan diserap oleh tubuh. Setiap hari, sekitar 10 g Ca akan disaring di ginjal dan sebagian besar akan diabsorbsi kembali, serta kira-kira 200 mg diekskresikan dalam urin. Skeleton tubuh merupakan reservoir atau tempat penyimpanan utama Ca sekitar 1 kg. Regulasi teliti konsentrasi Ca CES dipertahankan melalui aksi sel sensitif-Ca yang memodulasi produksi hormon. Hormon-hormon tersebut bekerja pada sel-sel tertentu di tulang, usus, dan ginjal yang dapat merespon dengan mengubah fluks Ca untuk mempertahankan konsentrasi di CES. Penurunan Ca CES merangsang pelepasan PTH (parathyroid hormone) dari kelenjar paratiroid. Hormon PTH mampu meningkatkan resorpsi tulang dan membebaskan Ca dan fosfat dari tulang, disamping meningkatkan pelepasan FGF23 (phosphaturic hormone) dari osteoblas dan osteosit matur. PTH dapat meningkatkan reabsorpsi Ca di ginjal sekaligus mengurangi reabsorpsi fosfat yang menghasilkan fosfaturia. 

Hipokalsemia dan PTH dapat merangsang konversi vitamin D, 25-hidroksivitamin D (25OHD) inert menjadi 1,25-dihidroksivitamin D [1,25(OH)2D] aktif yang berfungsi meningkatkan penyerapan Ca di usus dan reabsorpsi fosfat di ginjal. Reabsorbsi Ca oleh nefron ginjal akan mengembalikan Ca CES ke kadar normal yang selanjutnya menghambat produksi PTH dan 1,25(OH)2D. Selain itu, pelepasan FGF23 juga dapat menurunkan 1,25(OH)2 D dan dilaporkan juga menurunkan produksi PTH sehingga homeostasis Ca dikembalikan ke kondisi semula.

Saat Ca CES meningkat di atas kisaran normal, maka mekanisme berlawanan akan berlangsung dimana terjadi penurunan sekresi PTH yang disebabkan oleh stimulasi reseptor Ca-sensing paratiroid (CaSR) dan penurunan produksi 1,25(OH)2D di ginjal. Selain itu, efek kalsiurik dari kondisi hiperkalsemia pada ginjal dapat menurunkan pelepasan Ca2+ oleh tulang, penurunan penyerapan Ca2+  usus, dan pengurangan reabsorpsi Ca2+  di tubulus ginjal masing-masing.

Vitamin D

Vitamin D yang diproduksi oleh kulit atau diingesti lewat dalam makanan akan mengalami penambahan  25-hidroksil di hati. Metabolit 25OHD yang terbentuk kemudian dikonversi oleh enzim mitokondria 25OHD-1α hidroksilase [CYP27B1 atau 1α(OH)ase] di ginjal dan jaringan lain menjadi bentuk 1,25(OH)2D aktif. Produksi 1,25(OH)2D di ginjal dirangsang oleh hipokalsemia, hipofosfatemia, dan peningkatan kadar PTH. Hormon FGF23 adalah inhibitor dari 1α(OH)ase di ginjal dan sekaligus merangsang 24(OH)ase untuk menurunkan kadar 1,25(OH)2D yang bersirkulasi di tubuh. konsentrasi.

Vitamin D3 diproduksi dari 7-dehydrocholesterol (7-DHC) di kulit. Iradiasi oleh matahari terhadap 7-DHC mampu menghasilkan previtamin D3 (pre-D3). Pembentukan pre-D3 di bawah penyinaran matahari atau UVB (efektif pada 290nm dan 310nm) relatif cepat dan mencapai kadar maksimum dalam beberapa jam. Paparan sinar matahari yang terlalu lama tidak akan menghasilkan jumlah vitamin D3 yang toksik karena fotokonversi pre-D3 menjadi lumisterol dan takisterol lebih lanjut. Melanin di epidermis dapat bertindak sebagai tabir surya untuk mengurangi efektivitas sinar matahari dalam sintesis vitamin D3 kulit. Selain itu, paparan sinar matahari juga meningkatkan produksi melanin sehingga menyediakan mekanisme regulasi produksi D3 berlebih. 

Vitamin D (vitamin D3 dan vitamin D2 dari tumbuhan) secara biologis inert atau tidak aktif untuk melakukan fungsinya. Setelah disintesis oleh kulit dan transportasi ke sirkulasi tubuh, vitamin D akan hilang dalam waktu seminggu. Vitamin D yang berikatan pada protein menjadi vitamin D binding protein (DBP) serum kemudian ditransportasikan ke tempat penyimpanan utama (lemak dan otot) dan ke jaringan (terutama hati sebagai tempat konversi menjadi prohormon 25-hidroksivitamin D [atau 25OHD]). Enzim sitokrom P450 khususnya CYP2R1 berperan hingga 50% dalam sintesis 25OHD di hati. Kadar 25OHD serum adalah indikator andalan untuk mengetahui kondisi kadar vitamin D. 

Mediator intraseluler dari fungsi 1,25-(OH)2D adalah reseptor vitamin D (VDR). VDR berfungsi sebagai heterodimer dengan reseptor retinoid X (RXR) untuk aktivasi gen target vitamin D. Setelah terbentuk, kompleks 1,25-(OH)2D-VDR-RXR heterodimer akan berinteraksi dengan sekuens DNA spesifik untuk mengaktivasi atau represi proses transkripsi. 

Vitamin D sangat penting dalam metabolisme dan mineralisasi tulang dengan mekanisme peningkatan dan penyerapan ion kalsium serta fosfat, sekaligus mempertahankan ion-ion tersebut dalam kisaran normal fungsional. Fungsi langsung utama dari 1,25(OH)2D pada tulang adalah untuk meningkatkan mobilisasi simpanan Ca ketika diet Ca tidak cukup untuk mempertahankan Ca CES normal. Seperti halnya PTH, 1,25(OH)2D meningkatkan resorpsi tulang osteoklastik dengan berikatan dengan reseptor pada sel-sel turunan osteoblastik serta meningkatkan rasio RANKL/OPG untuk meningkatkan proliferasi, diferensiasi, dan aktivasi sistem osteoklastik dari prekursor monositiknya. Kadar 1,25(OH)2D yang tinggi juga dapat menghambat mineralisasi. 

PTH dan PTHR

Pada tulang, PTHR (PTH type 1 receptor) terlokalisasi pada sel-sel fenotip osteoblas yang berasal dari mesenkim dimana osteoklas berasal dari hematogen. Peran fisiologis utama PTH yaitu untuk mempertahankan homeostasis kadar Ca normal dengan meningkatkan pelepasan sitokin yaitu aktivator reseptor ligan NFkB (RANKL). RANKL akan mengikat reseptornya (RANK) di prekursor osteoklas dan osteoklas yang meningkatkan pembentukan osteoklas matur dan meningkatkan aktivitas resorptif osteoklas di korteks tulang. PTH juga dapat mengurangi osteoprotegerin (OPG) (yaitu protein osteoblastik) yang berikatan dengan RANKL sehingga membentuk kompleks tidak aktif dan mencegah kompleks RANKL/RANK yang kemudian dapat mengurangi aktivitas osteoklastik. Selain itu, PTH juga diduga memiliki efek anabolik melalui aktivitas pada sel-sel osteoblastik, terutama pada tulang trabekular.

Peningkatan kadar PTH yang bersirkulasi sebagai respons terhadap hipokalsemia akan meningkatkan reabsorpsi Ca di tubulus distal ginjal dalam beberapa menit. Periode singkat hipokalsemia dapat dikoreksi secara eksklusif melalui peningkatan konservasi Ca ginjal dan mobilisasi Ca dari tulang. Resorpsi tulang osteoklastik yang diinduksi PTH kemungkinan besar terjadi setelah beberapa jam hingga beberapa hari kemudian. Umumnya, peningkatan PTH yang bersirkulasi sebagai respons terhadap hipokalsemia cukup untuk memulihkan normokalsemia dalam waktu yang singkat. Namun, ada berbagai kondisi klinis (misalnya, asupan Ca sangat rendah atau defisiensi vitamin D), dimana peningkatan kadar PTH yang lebih besar sehingga memperlambat pengembalian kondisi normokalsemia. 

Magnesium

Magnesium (Mg2+) berperan sangat penting untuk banyak proses seluler, termasuk metabolisme energi, sintesis protein dan asam nukleat, pemeliharaan potensi listrik di jaringan saraf serta pemeliharaan membran sel.  Ion Mg2+ adalah kofaktor untuk sejumlah enzim dan memainkan peran besar dalam metabolisme energi. Sekitar 99% dari total Mg2+ tubuh bersifat intraseluler. Selain itu, sekitar 90% dari total Mg2+ tubuh ditemukan di tulang, otot, dan jaringan lunak. Kira-kira 10% ion tersebut berbentuk garam (bikarbonat, sitrat, fosfat, sulfat) dengan sekitar 60% magnesium aktif secara biologis dan tersedia dalam bentuk ion. Kadar serum Mg2+ dipertahankan dalam kisaran normal melalui kerja ginjal, usus, dan tulang. Pelepasan Ca2+ dari tulang yang diinduksi PTH dapat ikut terganggu pada kondisi hipomagnesemia. Ion Mg2+ intraseluler adalah kofaktor adenilat siklase dan penurunan ion Mg2+ intraseluler dapat menyebabkan resistensi terhadap PTH. Hipokalsemia bersifat resisten terhadap pengobatan dengan Ca2+ atau vitamin D, tetapi akan cepat merespon terhadap suplementasi Mg2+.

Homeostasis ion Ca2+ dan Mg2+ saling berhubungan erat sama dengan lainnya. Pemahaman tentang homeostasis Mg2+ meningkat secara signifikan dengan meningkatnya pemahaman tentang patofisiologi kelainan bawaan yang mengakibatkan hipomagnesemia. Hipomagnesemia dapat menyebabkan hipokalsemia sehingga memerlukan evaluasi dan koreksi untuk menormalkan kadar Ca2+ serum. 

Fosfor

Fosfor diperlukan untuk menjaga integritas tulang dan sintesis asam nukleat dalam produksi ATP. Regulasi sistemik fosfor diregulasi melalui loop umpan balik endokrin yang melibatkan usus, ginjal, dan tulang. Gangguan homeostasis fosfat (Pi) bersamaan dengan penelitian in vitro dan in vivo menunjukkan bahwa FGF23 adalah pusat kontrol homeostasis Pi ginjal dan vitamin D. Gangguan hiperfosfatemia herediter dan peningkatan 1,25(OH)2D, seperti pada tumoral calcinosis (TC), berhubungan dengan penurunan aktivitas FGF23. 

Hormon Steroid

Estrogen dan androgen dapat mempengaruhi pertumbuhan kerangka tubuh selama masa pubertas dan membantu mempertahankan ketahanan kerangka selama masa dewasa. Penurunan kadar estrogen pada wanita menopause serta penurunan estrogen dan androgen pada pria lanjut usia berkontribusi pada kemunculan osteoporosis. Baik estrogen maupun androgen berasal dari metabolit kolesterol C19 yang disintesis di gonad dan adrenal. Estrogen yang paling banyak pada wanita adalah jenis 17β-estradiol (E2) dan disintesis di ovarium. Pria juga mampu memproduksi E2, dimana 15% disekresikan oleh testis dan 85% oleh hasil aromatisasi perifer testosteron. Testosteron adalah androgen utama pria yang dibuat oleh sel Leydig (95%) dan adrenal (5%). Testosteron dapat bekerja tanpa mengalami modifikasi atau diperoleh dengan memodifikasi dihidrotestosteron (DHT) menjadi testosteron. Bioavailabilitas estrogen dan androgen cukup terbatas karena  harus berikatan dengan sex hormone-binding globulin (SHBG), albumin, atau protein lain sehingga dengan hanya 1-5% yang aktif secara biologis. Defisiensi estrogen dapat memicu percepatan apoptosis osteosit pada manusia dan rodensia. Selain itu, estrogen juga menekan jumlah osteoklas dengan mengendalikan umur atau fungsi osteosit secara tidak langsung.

Estrogen receptor alpha (ERα) dapat ditemukan pada prekursor myeloid, osteoklas matur, dan progenitor mesenkimal beserta turunannya (kondrosit, osteoblas, dan osteosit). ERα diperlukan untuk respon adaptif tulang terhadap beban mekanis. Androgen receptor (AR) juga diekspresikan dalam progenitor mesenkimal dan turunannya dan dalam kadar yang sangat rendah ditemukan dalam osteoklas. Baik ERα dan AR juga diekspresikan untuk jenis sel lain di tulang, misalnya pada limfosit B, limfosit T dan sel otot. Penghilangan estrogen atau androgen dapat menyebabkan peningkatan jumlah limfosit B sehingga mendorong pembentukan osteoklas karena pelepasan sitokin osteoklastogenik.

Pada permulaan pubertas, kadar estrogen dan androgen yang rendah berpengaruh terhadap percepatan pertumbuhan tulang linier pada perempuan dan laki-laki. Pada akhir pubertas, kadar estrogen yang tinggi sangat penting untuk penutupan epifisis dan penghentian pertumbuhan linier pada kedua jenis kelamin. Pubertas dimulai lebih awal pada anak perempuan, tetapi berlangsung lebih lama pada anak laki-laki sehingga menjelaskan beberapa teori perbedaan ukuran kerangka. Masih belum jelas apakah androgen memiliki pengaruh yang signifikan terhadap pertumbuhan linier tulang hingga saat ini. 

Setelah perkembangan dan pertumbuhan tulang selesai dan tulang telah mencapai ukuran dan bentuk dewasa, massa tulang ditentukan oleh keseimbangan jumlah tulang yang diresorbsi dan dibentuk selama remodeling oleh kelompok osteoklas dan osteoblas. Selama masa dewasa, ekspansi periosteal berlanjut pada kedua jenis kelamin, dengan ekspansi lebih besar pada pria, namun resorpsi endosteal lebih besar pada wanita. Karena osteoblas dan osteoklas adalah sel yang berumur pendek, remodeling bergantung pada suplai dan umur yang tepat dari kedua sel ini. Osteosit yang mengalami apoptosis, sudah tua, atau disfungsional akan memberikan sinyal pada sel tetangga yang hidup di sekeliling untuk menginisiasi remodeling dan mekanisme seperti ini dapat menyebabkan keropos tulang.

Kit ELISA Metabolisme Tulang

Berikut beberapa kit ELISA yang digunakan untuk pengukuran marker-marker dalam metabolisme tulang untuk berbagai jenis reaktivitas.

Tabel. Berbagai pengujian ELISA untuk marker-marker metabolisme tulang.

REFERENSI

1. Bilezikian JP. 2019. Primer on the metabolic bone diseases and disorders of mineral metabolism. New Jersey. Wiley Blackwell. 
2. Laird E, Ward M, McSorley E, Strain JJ, Wallace J. 2010. Vitamin D and bone health: potential mechanisms. Nutrients. 2(7):693-724. [link]
3. Khosla S, Monroe DG. 2018. Regulation of Bone Metabolism by Sex Steroids. Cold Spring Harb Perspect Med. 8(1):a031211. [link]
4. Ogata M, Iwasaki N, Ide R, Takizawa M, Tanaka M, Tetsuo T, Sato A, Uchigata Y. 2018. Role of vitamin D in energy and bone metabolism in postmenopausal women with type 2 diabetes mellitus: A 6-month follow-up evaluation. J Diabetes Investig. 9(1):211-222. [link]

Artikel terkait

1. 5 Penyakit dengan Prevalensi Tertinggi di Indonesia [link]
2. 7 Elisa Kit Marker Hormon Thyroid [link]