ADME-Tox (Absorption, Distribution, Metabolism, Excretion dan Toxicology)

A. Pengertian ADME-Tox

ADME-Tox merupakan singkatan dari Absorption, Distribution, Metabolism, Excretion dan Toxicology suatu obat. Atau dengan kata lain ADME-Tox adalah studi yang biasanya dilakukan pada bidang farmakologi dan farmakokinetika untuk mempelajari aktivitas atau toksisitas suatu obat baik secara in vivo atau pun in vitro. Seringkali Liberation ditambahkan menjadi LADME atau ditambahkan kata Toxicology sehingga menjadi ADME-Tox bahkan ada juga yang menggabungkan semuanya menjadi LADMET.

Gambar 1. ADME-Tox pada tubuh manusia

Memahami penyerapan, distribusi, metabolisme, ekskresi (ADME) dan toksisitas (ADME-Tox) dari obat baru adalah elemen kunci dari penelitian penemuan obat baru. Studi-studi ini memberikan wawasan tentang disposisi senyawa obat/farmaseutikal dalam tubuh, termasuk keamanan dan kemanjurannya.

Memperoleh data ADME-Tox in vitro sedini mungkin dalam proses penelitian penemuan obat memiliki banyak keuntungan. Misalnya saja, hasil yang dihasilkan dari studi ADME-Tox di awal pengembangan memberikan indikator yang berharga mengenai apakah suatu senyawa akan memiliki bioavailabilitas yang baik, ini membantu untuk menghindari kegagalan tahap klinis yang mahal ketika kandidat obat tidak memenuhi karakter ADME atau menunjukkan tanda-tanda awal toksik pada tubuh.

Salah satu tantangan utama dengan interpretasi studi ADME-Tox dalam pengembangan obat pra-klinis adalah mengidentifikasi model yang tepat yang dapat memberikan hasil yang relevan secara klinis. Sementara model hewan tetap menjadi salah satu alat paling penting dalam studi ADME-Tox praklinis, sistem in vitro seperti kultur sel primer manusia (primary human cells) menjadi semakin penting untuk pengambilan keputusan dalam jalur pengembangan obat.

B. 4 Komponen ADME-Tox

a. Absorption (Penyerapan)

Agar suatu senyawa obat dapat mencapai jaringan tubuh tertentu, biasanya senyawa tersebut harus dibawa ke aliran darah terlebih dahulu- biasanya melalui permukaan lendir/mukus seperti saluran pencernaan (penyerapan usus) – sebelum diambil oleh sel target. Faktor-faktor seperti kelarutan senyawa yang buruk, waktu pengosongan lambung, waktu transit usus, ketidakstabilan kimia dalam lambung dan ketidakmampuan senyawa obat untuk menembus dinding usus semuanya dapat mengurangi sejauh mana suatu obat diserap setelah pemberian oral. Penyerapan secara kritis menentukan bioavailabilitas suatu senyawa obat. Obat-obatan yang diserap dengan buruk ketika dikonsumsi secara oral harus diberikan dengan cara yang kurang nyaman, seperti melalui intravena atau inhalasi. Rute administrasi merupakan pertimbangan penting dalam pemberian suatu senyawa.

b. Distribution (Penyebaran)

Senyawa harus dibawa ke lokasi target biasanya melalui aliran darah. Senyawa obat kemudian dapat menyebar ke otot dan organ dengan durasi waktu yang berbeda. Setelah masuk ke sirkulasi sistemik, baik dengan injeksi intra vaskular atau dengan penyerapan dari berbagai situs ekstraseluler, obat mengalami berbagai proses distribusi yang cenderung menurunkan konsentrasi plasma.

Distribusi adalah transfer obat yang dapat dibalikkan antara satu kompartemen ke kompartemen lain. Beberapa faktor yang mempengaruhi distribusi obat termasuk diantaranya adalah kecepatan aliran darah regional, ukuran molekul, polaritas dan ikatan dengan protein serum, membentuk kompleks. Distribusi obat ini dapat menjadi masalah serius di beberapa penghalang alami seperti penghalang darah-otak.

c. Metabolism

Senyawa obat mulai dipecah segera setelah memasuki tubuh. Sebagian besar metabolisme obat molekul kecil dilakukan di organ hati oleh enzim redoks, disebut enzim sitokrom P450. Ketika metabolisme terjadi, senyawa awal (induk) diubah menjadi senyawa baru yang disebut metabolit. Ketika metabolit inert secara farmakologis, metabolisme menonaktifkan dosis yang diberikan obat induk dan ini biasanya mengurangi efek obat pada tubuh. Metabolit mungkin juga aktif secara farmakologis, kadang-kadang lebih dari obat induk.

d. Excretion (Ekskresi)

Senyawa obat dan metabolitnya perlu dikeluarkan dari tubuh melalui proses ekskresi, biasanya melalui ginjal (urin) atau di dalam feses. Jika ekskresi tidak berjalan normal, maka akumulasi zat asing dapat mempengaruhi metabolisme.

Ada tiga lokasi utama di mana ekskresi obat terjadi. Ginjal adalah situs yang paling penting dan merupakan tempat produk diekskresikan melalui urin. Ekskresi empedu atau ekskresi fekal adalah proses yang dimulai di hati dan melewati usus sampai produk akhirnya diekskresikan bersama dengan atau feses atau tinja. Metode ekskresi utama terakhir adalah melalui paru-paru (misalnya untuk gas anestesi).

e. Toksisitas

Toksisitas obat, sering bermanifestasi sebagai toksisitas hati dan kardiotoksisitas, adalah alasan utama gesekan obat. Identifikasi potensi toksisitas pada tahap awal dalam penemuan obat dapat menghemat waktu dan biaya pengembangan dan yang paling penting mengurangi kemungkinan kegagalan tahap akhir.

C. Sistem Cytochrome P450

     a.   Cytochrome P450 adalah

Sitokrom P450 (CYP) adalah hemoprotein yang memainkan peran penting dalam metabolisme obat dan xenobiotik lainnya. Memahami sistem CYP sangat penting untuk praktisi atau para peneliti penemuan obat, karena interaksi obat-obat sangatlah kompleks. Pada artikel ini, kami mengulas secara singkat sistem CYP, sebagai bagian penting dari topik ADMETox.

Metabolisme obat terjadi di banyak bagian dalam tubuh, termasuk di hati, dinding usus, paru-paru, ginjal dan plasma. Sebagai bagian utama metabolisme obat, hati berfungsi untuk mendetoksifikasi dan memfasilitasi ekskresi xenobiotik atau zat asing (obat atau bahan kimia asing) dengan mengubah secara enzimatik senyawa yang larut dalam lemak menjadi senyawa yang larut dalam air. Metabolisme obat dicapai melalui reaksi fase I, reaksi fase II, atau gabungan keduanya. Reaksi fase I yang paling umum adalah oksidasi, yang dikatalisis oleh sistem CYP.

Gambar 2. Ringkasan skrining ADMET pada penelitian penemuan obat

CYP ditemukan pertama kali pada tahun 1954 oleh Klingenberg ketika meneliti metabolisme hormon steroid, dia mengekstraksi protein baru dari hepatosit. Satu dekade kemudian fungsi dan signifikansi CYP diketahui. Pada tahun 1963, Estabrook dkk menggambarkan peran CYP sebagai katalis dalam sintesis hormon steroid dan metabolisme obat. Penelitian lebih lanjut mengkonfirmasi CYP sebagai enzim kunci yang terlibat dalam reaksi hidroksilasi obat dan steroid. Sejak itu sejumlah protein CYP telah ditemukan, tersebar luas di seluruh tubuh, menunjukkan keterlibatan yang signifikan dalam aktivasi kimia, deaktivasi dan karsinogenesis.

      b.   Klasifikasi Cytochrome P450

Jalur sitokrom P450 diklasifikasikan berdasarkan urutan gen yang sama; diberi nomor keluarga (misalnya CYP1, CYP2) dan huruf sebagai penanda sub famili (misalnya CYP1A, CYP2D) dan kemudian dibedakan lagi dengan nomor untuk isoform atau enzim individu (misal CYP1A1, CYP2D6). Obat-obatan yang berbagi jalur umum yang sama memiliki potensi untuk terjadinya interaksi obat-obat.

Klasifikasi protein CYP akan menjadi petunjuk pertama bagi para peneliti tentang potensi interaksi obat. Tidak semua obat memiliki aktivitas CYP. Namun, obat dengan aktivitas CYP dapat berupa inhibitor, inducers, atau substrat untuk jalur enzimatik CYP yang spesifik, sehingga mengubah metabolisme agen yang diberikan secara bersamaan. Obat yang menghambat jalur enzimatik CYP dapat menyebabkan peningkatan konsentrasi obat lain yang dimetabolisme oleh jalur yang sama, yang mengakibatkan terjadinya toksisitas obat. Demikian juga, obat yang menginduksi jalur enzimatik CYP dapat mengurangi konsentrasi obat yang dimetabolisme oleh jalur yang sama, yang mengarah ke tingkat obat subterapeutik atau kegagalan pengobatan.

D. Reagen dan Kit Terkait Penelitian ADME-Tox Senyawa Obat

Indogen sebagai distributor reagen dan kit penelitian life science di Indonesia, menawarkan reagen dan kit ADME/Tox dari merk ternama seperti Cayman Chemical, Biovision, Cypex, ABCAM dan Thermo. Pemilihan assay kit yang tepat dapat memberikan hasil yang relevan secara fisiologis, sehingga Anda dapat membuat keputusan yang tepat berkaitan dengan senyawa yang diteliti.

Tujuan kami adalah menyediakan perangkat dan dukungan teknis yang tepat untuk kebutuhan penelitian pengembangan obat pada tahap awal. Kit dan reagen yang dijual mengurangi resiko kegagalan pada tahap akhir penelitian obat dengan tetap memperhatikan kualitas dan harga yang terjangkau. Berikut merupakan daftar reagen dan kit untuk penelitian ADME Tox. Jika Anda tidak menemukan produk yang dibutuhkan, Anda dapat dengan mudah menghubungi kami di no WA: +62 812-9318-5185.

a.   CYP P450 Assay Kit

MerkNo KatalogDeskripsiSize
Biovision K701 Jual Cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) Activity Assay Kit (Fluorometric)kit
Biovision K702 Jual Cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) Inhibitor Screening Kit (Fluorometric)kit
Biovision K893 Cytochrome P450 1A2 (CYP1A2) Activity Assay Kit (Fluorometric)kit
Biovision K894 Cytochrome P450 1A2 (CYP1A2) Inhibitor Screening Kit (Fluorometric)kit
Biovision K848 Cytochrome P450 2C19 (CYP2C19) Activity Assay Kit (Fluorometric)kit
Biovision K849 Cytochrome P450 2C19 (CYP2C19) Inhibitor Screening Kit (Fluorometric)kit
Biovision K895 Cytochrome P450 2C9 (CYP2C9) Activity Assay Kit (Fluorometric)kit
Biovision K896 Cytochrome P450 2C9 (CYP2C9) Inhibitor Screening Kit (Fluorometric)kit
Biovision K703 Cytochrome P450 2D6 (CYP2D6) Activity Assay Kit (Fluorometric)kit
Biovision K704 Cytochrome P450 2D6 (CYP2D6) Inhibitor Screening Kit (Fluorometric)kit
Biovision K983 Aromatase (CYP19A) Activity Assay Kit (Fluorometric)kit
Biovision K984 Aromatase (CYP19A) Inhibitor Screening Kit (Fluorometric)kit
Biovision K700 Cytochrome P450 Reductase (CPR) Activity Kit (Colorimetric)kit
Biovision K2011 Aldehyde Dehydrogenase 2 Inhibitor Screening Kit (Fluorometric)kit

b.   CYP inducer

MerkNo KatalogDeskripsiSize
Biovision1042Dexamethasone1 ml/1g/10g
Biovision2153Hyperforin. DCHA500ug/1mg
Biovision2241Lopinavir50mg/250mg

c.   CYP inhibitors-inactivators

MerkNo KatalogDeskripsiSize
Biovision2920(S)-(+)-N-3-Benzylnirvanol5mg/10mg
Biovision B1607 Abiraterone5mg/25mg
Biovision9506Avasimibe5mg/25mg
Biovision2915Azamulin1mg/5mg
Biovision2916Bromocryptine (mesylate)50mg/250mg
Biovision9474Cobicistat5mg/25mg
Biovision B1922 Diosmetin50mg/250mg
Biovision9619Erythromycin5g/25g
Biovision B2827 Iberin1mg/5mg
Biovision1987Itraconazole50mg/100mg/500mg/1g
Biovision B1909 Licochalcone A5mg/25mg
Biovision2917PF-049815175mg/25mg
Biovision1773Quercetin, Dihydrate250mg/1g
Biovision2910Quinidine Sulfate dihydrate1g/5g
Biovision1758Resveratrol100mg/500mg
Biovision1559Rosiglitazone5mg/50mg/100mg
Biovision2161Thiabendazole1g
Biovision2919Ticlopidine hydrochloride5g/25g
Biovision B2694 Troleandomycin5mg/25mg
Biovision2918α-naphthoflavone5g/25g

d.   CYP substrates

MerkNo KatalogDeskripsiSize
Biovision2873AMMC iodide5mg/25mg
Biovision2278Atorvastatin10mg/50mg
Biovision2914Caffeine5g
Biovision2912Dextromethorphan (hydrobromide hydrate)50mg/100mg
Biovision2048Erlotinib, Free Base100mg/1g
Biovision1588Erlotinib, Hydrochloride Salt100mg/1g
Biovision2030EZSolution™ Gefitinib5mg
Biovision1589Gefitinib5mg/25mg
Biovision1752Irinotecan Hydrochloride50mg/250mg
Biovision1692Lovastatin50mg/250mg
Biovision1567Paclitaxel25mg
Biovision2913Progesterone1g/5g
Biovision1955Rosuvastatin5mg/25mg
Biovision1693Simvastatin50mg/250mg

Untuk reagent inhibitor, inducer dan substrate, Indogen pun mensuplai dari merk lainnya, misalnya saja TCI. TCI merupakan manufacture biochemical dari Jepang yang memiliki kualitas tinggi. Beberapa reagent yang sering dijual adalah quercetin, resveratrol dan simvastatin.

Selain reagen dan kit tersebut, Indogen pun menjual merk BioIVT untuk hepatosit manusia dan hewan dengan kualitas tinggi. Juga dari merk yang sebelumnya bernama, bioreclamationIVT ini, mensuplai medium hepatosit dan fraksi jaringan,

Sumber:

  1. https://www.ddw-online.com/drug-discovery/p92817-perspectives-for-admet-integration-in-the-discovery-process.html
  2. https://assets.thermofisher.com/TFS-Assets/BID/brochures/adme-tox-brochure.pdf
  3. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4093435/
  4. https://www.jstage.jst.go.jp/article/dmpk/29/6/29_DMPK-14-PF-906/_pdf
  5. http://dipbsf.uninsubria.it/monti/S&D%202009/adme-tox1.pdf