Dalam interaksi seluler yang kompleks, dibutuhkan banyak jalur pensinyalan agar sistem yang sudah ada tidak mengalami penyimpangan dan tetap stabil. Salah satu kalur pensinyalan yang penting dalam sistem seluler adalah jalur pensinyalan MAPK. Mitogen-activated Protein Kinases (MAPK) merupakan jalur pensinyalan konservatif yang berperan dalam menyampaikan stimulasi ekstraseluler ke respons intraseluler. MAPK secara terkoordinasi mengatur proliferasi, diferensiasi, motilitas, dan kelangsungan hidup sel, yang merupakan fungsi yang juga diketahui dimediasi oleh anggota famili MAPK-activated protein kinase (MK; sebelumnya dikenal sebagai kinase MAPKAP) yang terus berkembang. MK adalah kinase serin/treonin terkait yang merespons stimulus mitogenik dan stres melalui fosforilasi yang diarahkan oleh prolin dan aktivasi domain kinase oleh kinase 1 dan 2 yang diregulasi sinyal ekstraseluler dan MAPK p38.

Gambar 1. Kaskade pensinyalan jalur MAPK
Sumber: https://doi.org/10.17877/DE290R-7331

Semua sel eukariotik memiliki beberapa jalur MAPK, yang secara terkoordinasi mengatur beragam aktivitas seluler yang menjalankan keseluruhan dari ekspresi gen, mitosis, dan metabolisme hingga motilitas, kelangsungan hidup dan apoptosis, dan diferensiasi. Hingga saat ini, lima kelompok MAPK yang berbeda telah dikarakterisasi pada mamalia: kinase yang diatur sinyal ekstraseluler (ERK) 1 dan 2 (ERK1/2), kinase amino-terminal c-Jun (JNK) 1, 2, dan 3, isoform p38 α, β, γ, dan δ, ERK 3 dan 4, dan ERK5. MAPK dapat diaktifkan oleh berbagai macam rangsangan yang berbeda, tetapi secara umum, ERK1 dan ERK2 lebih disukai diaktifkan dalam menanggapi faktor pertumbuhan dan ester forbol, sedangkan kinase JNK dan p38 lebih responsif terhadap rangsangan stres mulai dari syok osmotik dan radiasi pengion hingga stimulasi sitokin. Artikel ini akan membahas dua jenis kinase yang telah ter karakterisasi, yaitu ERK dan P38.

ERK

Extracellular signal-regulated kinase (ERK) pada mamalia juga dikenal sebagai kaskade mitogen kinase klasik yang terdiri dari MAPKKK A-Raf, B-Raf, dan Raf-1, MAPKK MEK1 dan MEK2, dan MAPK ERK1 dan ERK2. ERK1 dan ERK2 memiliki identitas asam amino 83% dan diekspresikan pada berbagai tingkat di semua jaringan. Mereka diaktifkan secara kuat oleh faktor pertumbuhan, serum, dan ester forbol dan pada tingkat yang lebih rendah oleh ligan reseptor heterotrimerik protein G-coupled, sitokin, stres osmotik, dan disorganisasi mikrotubulus.

Gambar 2. Jalur ERK1/2.
Sumber: https://www.mdpi.com/1422-0067/26/17/8696

ERK sendiri merupakan protein kinase dalam jalur RAS yang diaktivasi oleh MEK1/2. Aktivasi ERK diawali dengan terjadinya ikatan faktor pertumbuhan ke reseptor tirosin kinase. Ikatan ini akan menyebabkan interaksi dengan protein adaptor yang membawa sinyal ke protein ras dan ras akan teraktivasi. Ras yang teraktivasi ini akan memicu fosforilasi pada protein raf yang kemudian terjadi fosforilasi MEK1/2. MEK ½ yang terfosforilasi ini akan mengaktifkan ERK yang kemudian menjalankan peran biologisnya seperti proliferasi, pertumbuhan dan kelangsungan hidup sel. ERK1/2 kemudian memfosforilasi lebih dari 70 substrat berbeda yang memiliki faktor transkripsi nuklir.

Melalui mekanisme ini, jalur ERK memainkan peran penting dalam proliferasi, kelangsungan hidup, dan diferensiasi sel, menjadikannya target yang menarik untuk intervensi pada berbagai kanker di mana disregulasi jalur ini umum terjadi. Dengan menghambat aktivasi ERK, inhibitor ini dapat mengganggu kaskade pensinyalan yang abnormal, yang menyebabkan penekanan pertumbuhan tumor dan metastasis. Resistensi terhadap inhibitor MAPK sering kali melibatkan regulasi ERK yang abnormal dan peningkatan fosforilasi ERK. Pemanfaatan inhibitor kinase ERK1/2 berpotensi mengatasi resistensi inhibitor MAPK pada sel tumor. Sementara beberapa obat yang menargetkan ERK telah dikembangkan, sebagian besar masih dalam uji praklinis, menunjukkan potensi yang belum dimanfaatkan untuk pengembangan inhibitor ERK dalam terapi kanker.

Riset terkait ERK dilakukan untuk mengetahui adanya perubahan terhadap sel dan umumnya akan berfokus untuk pensinyalan kanker dan sistem imun lainnya. Penelitian selama puluhan tahun telah berfokus pada upaya untuk memitigasi hiperaktivitas jalur ERK1/2 dan PI3K pada kanker. Upaya tersebut meliputi pengembangan inhibitor langsung untuk komponen hulu dan hilir, modulasi sistem imun, terapi kombinasi, dan banyak lagi. Selain terkait efikasi, strategi terapi tersebut juga menimbulkan beberapa pertanyaan yang belum terjawab, termasuk yang melibatkan resistensi obat, toksisitas, dan penggunaan pada berbagai jenis, stadium, dan kemungkinan mitra sinergis kanker. Riset ERK1/2 ini masih akan terus berlanjut mengingat wilayah yang terkait masih sangat luas.

Berikut item yang dapat kami supply untuk menunjang riset terkait ERK1/2:

P38

Pensinyalan P38 adalah jalur utama mitogen-activated protein kinase (MAPK) yang merespons stres seluler seperti peradangan, radiasi UV, dan sitokin lainnya. Ia memainkan peran penting dalam mengatur proses seluler penting seperti peradangan, diferensiasi sel, apoptosis, dan pertumbuhan sel. Jalur ini diaktifkan oleh rangsangan, yang menyebabkan aktivasi kinase p38 yang kemudian menyampaikan sinyal ke nukleus untuk mengubah ekspresi gen atau ke komponen seluler lainnya, yang akhirnya mengendalikan berbagai fungsi seluler.

Gambar 3. Jalur pensinyalan P38 oleh beberapa stimuli.
Sumber: https://www.researchgate.net/publication/253338713_Perspective_on_the_Discovery_and_Scientific_Impact_of_p38_MAP_Kinase

Pensinyalan P38 berperan untuk mengatur respon inflamasi, termasuk produksi mediator inflamasi seperti TNF-α dan siklooksigenase-2 (COX-2). P38 juga berperan dalam diferensiasi sel tertentu seperti sel otot dengan mempengaruhi faktor transkripsi dan ekspresi gen spesifik otot. Jalur kematian apoptosis juga dipengaruhi oleh P38 sebagai respons terhadap berbagai rangsangan. Fungsi lainnya adalah mengatur siklus sel dan berkontribusi terhadap kelangsungan hidup sel, respon stres dan migrasi sel.

Secara singkat, aktivasi jalur P38 dipicu oleh stres dan rangsangan mitogenik melibatkan serangkaian kinase yang berurutan hingga mengaktifkan P38 MAPK. rangsangan ini sebagai contoh adalah stres seluler seperti cedera, sitokin pro-inflamasi, dan radiasi UV, serta rangsangan mitogenik seperti faktor pertumbuhan. Stimuli tersebut memicu serangkaian aktivasi kinase dimana stres akan mengaktifkan protein MAPK kinase. MAPK kinase yg teraktivasi kemudian dapat memfosforilasi MEK3 dan MEK6 yang kemudian akan mengaktifkan P38. Setelah P38 teraktivasi, akan terjadi fosforilasi protein hilir lain untuk mengatur berbagai fungsi seluler.

Tidak jauh berbeda dengan ERK, wilayah riset terkait P38 ini mencakup stres seluler, regulasi sistem imun hingga penyimpangan dan ketidakteraturan sistem seluler yang terjadi. Berikut item yang dapat kami supply untuk menunjang riset terkait pensinyalan P38:

Berikut informasi yang dapat kami sajikan. Apabila terdapat kebutuhan riset lainnya dapat berkonsultasi dengan kontak yang telah dicantumkan dalam halaman website.

Sumber:

Yue J, López JM. Understanding MAPK Signaling Pathways in Apoptosis. Int J Mol Sci. 2020 Mar 28;21(7):2346. doi: 10.3390/ijms21072346. PMID: 32231094; PMCID: PMC7177758.

Roux PP, Blenis J. ERK and p38 MAPK-activated protein kinases: a family of protein kinases with diverse biological functions. Microbiol Mol Biol Rev. 2004 Jun;68(2):320-44. doi: 10.1128/MMBR.68.2.320-344.2004. PMID: 15187187; PMCID: PMC419926.

Abizadeh E, Berglas E, Abizadeh A, Glatman J, Lavi AB, Spivak M, Sapir T, Shifteh D. Current and Emerging Therapies for Targeting the ERK1/2 & PI3K Pathways in Cancer. International Journal of Molecular Sciences. 2025; 26(17):8696. https://doi.org/10.3390/ijms26178696