Kompleksitas makhluk hidup tingkat tinggi dapat direpresentasikan oleh regulasi individu untuk mencapai fase “stabil” untuk terus melanjutkan kehidupan. Beberapa regulasi yang dapat dipelajari dalam ilmu pengetahuan seperti contohnya adalah regulasi hormon, regulasi seluler dan regulasi homeostasis. Regulasi seluler pada makhluk hidup tingkat tinggi salah satunya dapat dipelajari melalui jalur pensinyalan seluler yang akan dibahas pada artikel ini.

Agar makhluk hidup dapat terus melanjutkan hidupnya dengan baik, dibutuhkan komunikasi antar sel untuk menentukan arah agar terjadi sinkronisasi dalam tubuh individu tersebut. Komunikasi ini juga dibutuhkan karena mengingat banyak sel yang memiliki karakteristik, komposisi, struktur dan fungsi yang berbeda. Sel yang saling berkomunikasi mampu membangun sistem kerjasama antar sel untuk membentuk jaringan, menyusun sistem organ dan menjadi satu individu kompleks. Komunikasi antar sel ini dilakukan melalui jalur pensinyalan seluler.

Jalur pensinyalan seluler merupakan jalur komunikasi antar sel atau antara sel dengan lingkungannya yang kompleks karena melibatkan penerimaan, pemrosesan dan pengiriman sinyal “feedback”. Tahap jalur pensinyalan seluler umumnya dimulai dengan penerimaan sinyal dari lingkungan atau dari sel lainnya, kemudian pemrosesan sinyal tersebut menjadi “bahasa” yang dapat dipahami oleh sel yang kemudian akan menginduksi respon spesifik. Respon spesifik inilah yang kemudian akan menjadi awal dimulainya studi mengenai jalur pensinyalan. Beberapa bentuk respon spesifik dari sistem ini adalah aktivitas imun, aktivitas enzim hingga ekspresi gen. Seluruh respon ini dapat digunakan untuk studi lebih lanjut dan umumnya pada bidang medis.

Terdapat beberapa jenis jalur pensinyalan seluler yang dapat dipelajari. Pada artikel ini akan dijabarkan tiga dari keseluruhan jenisnya yaitu: jalur pensinyalan TNF jalur pensinyalan (TNF Signaling Pathways), reseptor pensinyalan kematian (Death Receptor Signaling) dan jalur pensinyalan actin dinamis (Actin Dynamics Signaling).

Jalur Pensinyalan TNF (TNF Signaling Pathways)

Merupakan salah satu komunikasi sel yang memiliki peran penting dalam berbagai proses fisiologi dan patologi karena TNF merupakan regulator penting untuk respon imun pada organisme. TNF (Tumor Necrosis Factor) merupakan jenis sitokin yang terlibat dalam perkembangan dan fungsi sistem imun yang dapat memediasi kelangsungan hidup ataupun kematian sel. Jalur pensinyalan yang distimulasi TNF diatur secara ketat oleh serangkaian peristiwa fosforilasi dan ubiquitinasi, yang memungkinkan asosiasi tepat waktu kompleks pensinyalan intraseluler yang terkait dengan reseptor TNF. Gangguan pada peristiwa pensinyalan ini dapat mengganggu keseimbangan dan komposisi kompleks pensinyalan, yang berpotensi mengakibatkan penyakit inflamasi yang parah.

Jalur pensinyalan TNF adalah proses komunikasi dimana molekul sitokin TNF akan berikatan dengan reseptor pada permukaan sel. Reseptor TNF yang umumnya dikenal dalam sains adalah TNFR1 (TNF Receptor 1) dan TNFR2 (TNF Receptor 2). Ikatan yang terjadi antara TNF dan TNFR1/2 memicu berbagai peristiwa intraseluler yang menghasilkan berbagai skenario, termasuk peradangan, kelangsungan hidup sel, kematian sel (apoptosis), respons imun, dan diferensiasi sel. Hasil spesifiknya bergantung pada reseptor yang diaktifkan, jenis sel, dan keberadaan faktor pensinyalan lainnya, yang pada akhirnya mempengaruhi nasib dan fungsi sel. Pada prosesnya, jalur pensinyalan TNF seringkali membutuhkan protein lain seperti TRADD dan TRAF2 sebagai protein adaptor. Komponen lainnya yang banyak dalam jalur pensinyalan TNF adalah MAPKs dan NFKB serta enzim apoptosis seperti caspase.

Gambar 1. Ilustrasi Jalur Pensinyalan TNF.
Sumber: https://www.frontiersin.org/journals/cell-and-developmental-biology/articles/10.3389/fcell.2020.00365/full

Cara kerja jalur pensinyalan ini dimulai dengan adanya ikatan ligan antara molekul TNF dengan reseptor yang terletak pada permukaan membran sel. Proses selanjutnya setelah terbentuk ikatan adalah adanya “rekrutmen” protein adaptor seperti TRADD dan TRAF2 yang akan menginisiasi cascade sehingga menjadi “kompleks reseptor” pada sitoplasma. Cascade yang diinisiasi oleh protein adaptor kemudian akan mengarahkan kepada aktivasi downstream seperti jalur MAPK, jalur NFKB dan jalur apoptosis. Jalur MAPK berkaitan dengan respon stress dan pertumbuhan sel, jalur NFKB yang merupakan faktor kunci transkripsi untuk ekspresi gen inflamasi dan gen yang berkaitan dengan sel imun. Sedangkan jalur pensinyalan apoptosis yang diinduksi oleh adanya kompleks reseptor umumnya akan mengarah kepada kematian terprogram.

Respon seluler untuk jalur pensinyalan ini kuat kaitannya dengan jalur pensinyalan downstream yang teraktivasi oleh kompleks reseptor. Sel akan merespon melalui beberapa proses seperti inflamasi, survival sel, kematian sel dan modulasi imun. Pensinyalan TNF dapat dipelajari dengan mengukur dan melihat aktivitas pensinyalan tersebut melalui berbagai metode, seperti IHC (immunohistochemistry) dan ELISA (Enzyme-Linked Immunosorbent Assay). Beberapa item yang dapat kami supply untuk mendeteksi dan mengukur level TNF dari brand Elabscience dan Bioroy adalah sebagai berikut:

Reseptor Pensinyalan Kematian (Death Signaling Receptor)

Reseptor ini umumnya merupakan jenis reseptor permukaan membran sel yang mengarahkan untuk inisiasi kematian sel terprogram (apoptosis, necroptosis dan pyroptosis). Meskipun dinamakan reseptor pensinyalan kematian, namun reseptor ini tidak hanya dapat memberikan dan menerima sinyal kematian saja. Sinyal yang diterima dan diproses oleh reseptor ini juga menginisiasi respon seluler lainnya yang umumnya berkaitan dengan respon imun. Salah satu jalur kematian yang berkaitan dengan reseptor ini adalah jalur melalui jalur pensinyalan TNF seperti yang telah dijabarkan di chapter sebelumnya.

Reseptor kematian termasuk dalam superfamili reseptor TNF (faktor nekrosis tumor)/NGF (faktor pertumbuhan saraf). Pensinyalan melalui reseptor kematian memainkan peran yang berbeda, misalnya dalam sistem imun, yang berkontribusi pada regulasi respons imun adaptif dengan berbagai cara, terutama dengan memicu kematian sel yang diinduksi aktivasi (AICD) sel T. Dengan demikian, disregulasi pensinyalan reseptor kematian, baik yang memungkinkan apoptosis terlalu banyak atau terlalu sedikit, dapat menyebabkan gangguan autoimun dan juga berdampak pada tumorigenesis atau penyakit lainnya.

Gambar 2. Ilustrasi Reseptor Kematian (Death Receptor)
Sumber: https://www.researchgate.net/figure/Cellular-pathways-that-mediate-apoptosis-A-family-of-death-receptors-can-initiate_fig1_7544312

Pada dasarnya mekanisme kerja reseptor ini sama dengan mekanisme kerja pada jalur pensinyalan TNF yang dimulai dengan ikatan ligan, agregasi reseptor, rekrutmen protein adaptor, pembentukan kompleks DISC (yang merupakan kompleks ligan, reseptor dan protein adaptor), aktivasi caspase dan apoptosis. Death receptor mengatur aspek operasional dan homeostasis penting dari sistem imun. Reseptor kematian juga mentransmisikan sinyal melalui kompleks protein apikal, yang di nukleasi oleh adaptor DD FADD dan TRADD, untuk mengendalikan hasil seluler mulai dari apoptosis hingga aktivasi gen.

Fitur kunci pada reseptor ini adalah adanya domain kematian yang merupakan daerah konservatif pada ujung reseptor sitoplasma yang penting untuk memulai pensinyalan. Death receptor juga termasuk dalam TNFR Superfamily yang termasuk didalamnya adalah reseptor fas, TNFR1/2 dan TRAIL-R1/2. Cascade caspase yang telah aktif akan menuju aktivasi caspase effector yang kemudian akan mengeksekusi apoptosis. Reseptor kematian juga merupakan komponen krusial untuk berbagai proses fisiologi termasuk regulasi sistem imun, homeostasis jaringan dan target terapi pada dunia medis.

Jalur Pensinyalan Dinamis Aktin (Actin Dynamic Signaling Pathways)

Jalur pensinyalan jenis ini memiliki mekanisme seluler yang menggunakan sinyal eksternal, untuk mengaktifkan molekul pensinyalan intraseluler. Sinyal eksternal yang dimaksud seperti GPCR dan RTK yang kemudian mengaktifkan pensinyalan intraseluler seperti Rho GTPase.  yang mengatur polimerisasi dan depolimerisasi aktin melalui protein seperti cofilin, kompleks Arp2/3, formin, dan protein Ena/VASP. Regulasi dinamis sitoskeleton aktin ini mengendalikan proses seluler penting, termasuk migrasi, pembentukan sel, dan pergerakan organel.

Gambar 3. Regulasi Dinamis Aktin

Sumber: https://media.cellsignal.com/www/pdfs/science/pathways/Regulation_Actin.pdf?

Pensinyalan ke sitoskeleton melalui reseptor GPCR, integrin, RTK, dan berbagai reseptor khusus lainnya dapat menyebabkan berbagai efek pada aktivitas sel, termasuk perubahan bentuk sel, migrasi, proliferasi, dan kelangsungan hidup. Regulasi intraseluler terhadap respons sel terhadap isyarat eksternal terjadi melalui sejumlah besar kaskade pensinyalan. Kaskade-kaskade ini bertemu pada protein yang secara langsung mengatur perilaku dan organisasi sitoskeleton aktin. Pensinyalan melalui berbagai jalur dapat mengarah pada perakitan/pembongkaran koordinasi penting untuk migrasi sel yang terarah. Pengendalian yang tidak normal terhadap sinyal sitoskeletal, yang dapat mengakibatkan terputusnya hubungan antara rangsangan ekstraseluler dan respons seluler, kerap terlihat pada patologi imun, cacat perkembangan, dan kanker.

Kunci utama pada jalur pensinyalan ini adalah adanya sinyal ekstraseluler beserta dengan reseptornya yang kemudian dapat menginduksi pensinyalan intraseluler. Selain itu terdapat protein yang mengatur aktin dengan berbagai peran seperti aktivasi dan lokalisasi filamen aktin, memfasilitasi perpanjangan filamen aktin baru, untuk polymerase dan depolymerase serta berbagai peran lainnya. Seluruh proses ini akan berujung pada beberapa outcome seperti formasi lamellipodia, dinamika adhesi fokal, perakitan serat stress dan motilitas seluler.

Apabila terdapat pertanyaan dan diskusi lebih lanjut silahkan menghubungi kontak yang tertera pada halaman web.

Sumber:

1. https://www.cellsignal.com/pathways/regulation-of-actin-dynamics
2. Gawad J., Chavan B., Bawane P., et al. 2020. Overview of Cell Signaling and Cell Communication. Cell Biology.
3. Fas SC, Fritzsching B, Suri-Payer E, Krammer PH. Death receptor signaling and its function in the immune system. Curr Dir Autoimmun. 2006;9:1-17. doi: 10.1159/000090767. PMID: 16394652.
4. Wilson, N., Dixit, V. & Ashkenazi, A. Death receptor signal transducers: nodes of coordination in immune signaling networks. Nat Immunol 10, 348–355 (2009). https://doi.org/10.1038/ni.1714